たのしい演劇

Alchemy of Actor epigenetics 16


がん抑制遺伝子（ tumor suppressor gene）は、
がん発生抑制機能を持つタンパク質（がん抑制タンパク質）をコードす(遺伝子p53、Rb、BRCA1)など。
2倍体の細胞において2つのがん抑制遺伝子両方が損傷することなどにより、
がん抑制タンパク質が作られなくなったり、
損傷遺伝子からの異常ながん抑制タンパク質が 正常がん抑制タンパク質の機能を阻害すると、
組織特異的にがん化が起きる。

現在十数以上のがん抑制遺伝子が知られており、組織特異的であることが多い。
p53の変異は大腸癌、乳癌など非組織特異的とみられる、
Rbの変異は網膜芽細胞腫、骨肉腫など、
BRCA1の変異は家族性乳がん、子宮がんなど、
MSH2の変異は大腸癌などに見られる。
これらがん抑制タンパク質の機能は
細胞周期チェックポイント制御、転写因子制御、転写、DNA修復など多岐にわたる。


癌でのDNAメチル化異常

がんでは　ゲノム全体の低メチル化と　CGI(CpG island)のメチル化　が特徴

LINEやAlu(SINE)などの繰返し配列はCPG部位に富み　正常細胞ではメチル化されている。
がん細胞ではこれら繰返し配列が低メチル化状態になり　ゲノム全体の低メチル化として観察される。
低メチル化状態はゲノム不安定を招来し　リンパ腫などの腫瘍発生を促進。

繰返し配列に加え　生理的にメチル化された特定のゲノム領域の低メチル化も起きる。
IGF2は　母親由来のアレルがメチル化により不活性化されている刷り込み遺伝子。
このIGF2の一定領域の脱メチル化により　
本来不活性化されているはずの母親由来のアレルの転写が活性化される(Loss of Imprinting:LOI)。
大腸がんでは　増殖因子であるIGF2がLOIにより過剰に発現され　発がんを促進する。

正常細胞では　殆どのCGIは脱メチル化状態に保たれている。
がん細胞では　一部のCGIが異常にメチル化されている。
CGIのメチル化は　突然変異　染色体欠失同様に　遺伝子不活性化の原因となる。
p16, VHL,　BRCA1,　CDH1など　
重要ながん制御遺伝子のメチル化による不活性化が　様々な癌で高頻度に見られる。



がん組織のヒストン

各ヒストンタンパク質のバリアント（アミノ酸配列が異なる変異体）が入れ替わることで、
クロマチン構造を変え、特異的な核内プロセスを制御す。
H2AファミリーのバリアントH2A.Xは、
DNAのダメージを監視し、DNA修復タンパク質のリクルートを促進し、
ゲノムの保全に働くバリアントH2A.Zは、遺伝子の活性抑制の双方で重要な役割を持つ。
高レベルのH2A.Z発現は、多くのがんで広範に検出され、細胞増殖とゲノムの不安定性とに関連。

がんに特異的なヒストンの化学的修飾。
がん抑制遺伝子プロモーターのCpGアイランドDNAメチル化は、
ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) をリクルートすることで
がん抑制遺伝子の発現を抑制し、がんの発生の一因。



と　たのしい演劇の日々