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2016年09月30日
急性リンパ性白血病の知識整理
・急性リンパ性白血病はAMLと比較して貧血・血小板減少の程度は軽く、LDH
が高いことが多い。
・ALLの中でもt(9;22):BCR-ABL1融合遺伝子を持つB細胞性ALLを、Ph+ALLと呼び、TKIを用いタ治療戦略が採られることからその他のALLと区別される。
○治療選択について
・Ph-ALL
標準治療は決まっていないが、Inductionでシクロホスファミド、アントラサイクリン、ビンクリスチン、L-アスパラギナーゼ、ステロイドが頻用され、Consolidationでは大量メソトレキセートや大量シタラビンを含むレジメンが大き見られる。
維持療法の有用性が認められており、6-メルカプトプリン、メソトレキセート、VCR、ステロイドが使用されることが多い。JALSG ALL97 studyではCR率81%、5年生存率39%である。
近年AYA(Adolescent and Young Adult)世代に対して小児科領域で用いられるステロイドとL-ASPを高容量で使用する小児レジメンでの治療成績が、成人レジメンでの治療成績と比較して良好であると報告されタ。JALSG ALL202-Uでの15歳から25歳未満でのCR率94%、５年生存率73%であり、JALSG ALL97の年齢を一致させた群のCR率84%、5年生存率45%に比較して良好である。現在15歳から64歳における、小児レジメンでの臨床試験が行われている。
Allo-HSCTは第二寛解期以降で基本的に推奨される。第一寛解期の移植適応については議論があるが、JALSG ALL93によるリスク分類なども用いながら個別に考慮する。
JALSG ALL93によるALLリスク分類
Low：30歳未満かつ初診時白血球3万未満・・・6年OS 53%
Intermediate：30歳以上または初診時白血球3万以上・・・6年OS 33%
High：30歳以上かつ初診時白血球3万以上、またはPh染色体陽性・・・6年OS 15%
・Ph(+)ALL
TKIであるイマチニブが用いられるようになり、寛解率は向上した。イマチニブ併用化学療法では寛解率90%以上と報告されている。
海外ではBCR-ABLタンパク抑制能力のダサチニブをInductionに用いたレジメンの良好な成績が海外から報告されており、日本でも初発患者に対する臨床試験が行われている。
しかしTKI併用化学療法のみでは再発が多く、可能な限り第一寛解期にallo-HSCTを行うことが推奨される。
が高いことが多い。
・ALLの中でもt(9;22):BCR-ABL1融合遺伝子を持つB細胞性ALLを、Ph+ALLと呼び、TKIを用いタ治療戦略が採られることからその他のALLと区別される。
○治療選択について
・Ph-ALL
標準治療は決まっていないが、Inductionでシクロホスファミド、アントラサイクリン、ビンクリスチン、L-アスパラギナーゼ、ステロイドが頻用され、Consolidationでは大量メソトレキセートや大量シタラビンを含むレジメンが大き見られる。
維持療法の有用性が認められており、6-メルカプトプリン、メソトレキセート、VCR、ステロイドが使用されることが多い。JALSG ALL97 studyではCR率81%、5年生存率39%である。
近年AYA(Adolescent and Young Adult)世代に対して小児科領域で用いられるステロイドとL-ASPを高容量で使用する小児レジメンでの治療成績が、成人レジメンでの治療成績と比較して良好であると報告されタ。JALSG ALL202-Uでの15歳から25歳未満でのCR率94%、５年生存率73%であり、JALSG ALL97の年齢を一致させた群のCR率84%、5年生存率45%に比較して良好である。現在15歳から64歳における、小児レジメンでの臨床試験が行われている。
Allo-HSCTは第二寛解期以降で基本的に推奨される。第一寛解期の移植適応については議論があるが、JALSG ALL93によるリスク分類なども用いながら個別に考慮する。
JALSG ALL93によるALLリスク分類
Low：30歳未満かつ初診時白血球3万未満・・・6年OS 53%
Intermediate：30歳以上または初診時白血球3万以上・・・6年OS 33%
High：30歳以上かつ初診時白血球3万以上、またはPh染色体陽性・・・6年OS 15%
・Ph(+)ALL
TKIであるイマチニブが用いられるようになり、寛解率は向上した。イマチニブ併用化学療法では寛解率90%以上と報告されている。
海外ではBCR-ABLタンパク抑制能力のダサチニブをInductionに用いたレジメンの良好な成績が海外から報告されており、日本でも初発患者に対する臨床試験が行われている。
しかしTKI併用化学療法のみでは再発が多く、可能な限り第一寛解期にallo-HSCTを行うことが推奨される。
2016年09月17日
急性骨髄性白血病の知識整理：治療
・急性骨髄性白血病に対する治療はアントラサイクリンとシタラビンの併用が主体であり、CBF白血病では大量シタラビン療法によるconsolidationが標準である。
・化学療法のみで長期予後が期待できない予後不良群やCR2以降の若年者では同種造血幹細胞移植が適応となる。
・APLではATRA、Tamibarotene(アムノレイク
)、ATO(亜砒酸)が化学療法と併用または単独で用いられる。
○APLを除くAMLについて
JALSG AML201 studyにおいて検討。
・Inductionにおいて、従来標準量DNR(45～60 mg/㎡を3日間)はIDRに対して治療成績が劣るとされてきた。
IDRと増量DNR(50 mg/㎡を5日間)にそれぞれシタラビンを併用した治療法の比較によりCRは78.2% vs 77.5%、5年生存率48% vs 48%と有意差を認めなかった。
よってIDR + Ara-CもDNR + Ara-Cも標準療法として用いられる
・Consolidationとしては公差耐性のないアントラサイクリン+シタラビン（多剤併用化学療法）または大量シタラビン療法がある。
大量シタラビン療法は、予後良好群のうち
t(8;21)(q22;2qq)
inv(16)(p13.1;q22)
t(16;16)(p13.1;q22)
をもつCBF-AMLに対して有効性が高いことが示されている。
よってCBF-AMLでは大量シタラビン療法が標準である
一方で大量シタラビン療法は血球減少の期間が長く感染リスクが高くなることから、治療成績に有意差がないことから
CBF-AML以外のAMLでは多剤併用化学療法が標準である。
またJALSG AML97 studyによるとアントラサイクリン系+シタラビンによる多剤併用化学療法を実施した際には維持療法の有用性は認められなかったため、行われない。
再発例や非寛解例ではサルベージ療法が行われる。標準療法はないが、非公差耐性薬剤や大量シタラビン療法を組み込んだ治療法が選択されることが多い。
同種造血幹細胞移植は化学療法のみで長期予後が期待できない症例に適応となる。
予後良好群、特にt(15;17),t(8:21),inv(16)を伴うAMLでは1st CRにallo-HSCTは考慮されない。
一方、サルベージ療法による2nd CR以降や予後不良群（複雑核型、治療関連AMLなど）では1st CRでのallo-HSCTが考慮されることが多い。
実際には病気側の因子だけでなく、全身状態、年齢、合併症や移植ソースによるところも大きい。
○APLについて
日本ではATRAと化学療法の併用が標準的な寛解導入療法である。
JALSG APL204 studyによると
・InductionとしてATRA±(IDR + シタラビン)療法は寛解率93%。
・Consolidationとしてアントラサイクリンとシタラビンの併用療法3コース、その後分子生物学的寛解に至ればATRAまたはTamibaroteneによる維持療法が行われた場合、4年PFSはATRA群で84%、Tamibarotene群で91%であり有意差なし。
・初診時白血球数1万/μL異常の高リスク群では4年PFSはATRA群で58%、Tamibarotene群で87%と優位に後者で良好であった。
・再発時の治療としてはATRAと異なる機序でPML-RARAキメラタンパクに作用する亜砒酸（ATO）が使用されその際寛解導入率は80 ~90%である。
・PML-RARA融合遺伝子が陰性となった場合、地固療法として自家造血幹細胞移植が考慮される
持続的に陽性例、非寛解例ではallo-HSCTが適応となる。
・移植非適応例では亜砒酸（ATO）の継続やゲムツズマブ オゾガマイシン（GO）が考慮される。
（GOは抗CD33抗体に抗がん剤のカリケアマイシンを結合させたものである。またAPLはAMLの中でとりわけCD33の発現が高い。）
・化学療法のみで長期予後が期待できない予後不良群やCR2以降の若年者では同種造血幹細胞移植が適応となる。
・APLではATRA、Tamibarotene(アムノレイク
)、ATO(亜砒酸)が化学療法と併用または単独で用いられる。○APLを除くAMLについて
JALSG AML201 studyにおいて検討。
・Inductionにおいて、従来標準量DNR(45～60 mg/㎡を3日間)はIDRに対して治療成績が劣るとされてきた。
IDRと増量DNR(50 mg/㎡を5日間)にそれぞれシタラビンを併用した治療法の比較によりCRは78.2% vs 77.5%、5年生存率48% vs 48%と有意差を認めなかった。
よってIDR + Ara-CもDNR + Ara-Cも標準療法として用いられる
・Consolidationとしては公差耐性のないアントラサイクリン+シタラビン（多剤併用化学療法）または大量シタラビン療法がある。
大量シタラビン療法は、予後良好群のうち
t(8;21)(q22;2qq)
inv(16)(p13.1;q22)
t(16;16)(p13.1;q22)
をもつCBF-AMLに対して有効性が高いことが示されている。
よってCBF-AMLでは大量シタラビン療法が標準である
一方で大量シタラビン療法は血球減少の期間が長く感染リスクが高くなることから、治療成績に有意差がないことから
CBF-AML以外のAMLでは多剤併用化学療法が標準である。
またJALSG AML97 studyによるとアントラサイクリン系+シタラビンによる多剤併用化学療法を実施した際には維持療法の有用性は認められなかったため、行われない。
再発例や非寛解例ではサルベージ療法が行われる。標準療法はないが、非公差耐性薬剤や大量シタラビン療法を組み込んだ治療法が選択されることが多い。
同種造血幹細胞移植は化学療法のみで長期予後が期待できない症例に適応となる。
予後良好群、特にt(15;17),t(8:21),inv(16)を伴うAMLでは1st CRにallo-HSCTは考慮されない。
一方、サルベージ療法による2nd CR以降や予後不良群（複雑核型、治療関連AMLなど）では1st CRでのallo-HSCTが考慮されることが多い。
実際には病気側の因子だけでなく、全身状態、年齢、合併症や移植ソースによるところも大きい。
○APLについて
日本ではATRAと化学療法の併用が標準的な寛解導入療法である。
JALSG APL204 studyによると
・InductionとしてATRA±(IDR + シタラビン)療法は寛解率93%。
・Consolidationとしてアントラサイクリンとシタラビンの併用療法3コース、その後分子生物学的寛解に至ればATRAまたはTamibaroteneによる維持療法が行われた場合、4年PFSはATRA群で84%、Tamibarotene群で91%であり有意差なし。
・初診時白血球数1万/μL異常の高リスク群では4年PFSはATRA群で58%、Tamibarotene群で87%と優位に後者で良好であった。
・再発時の治療としてはATRAと異なる機序でPML-RARAキメラタンパクに作用する亜砒酸（ATO）が使用されその際寛解導入率は80 ~90%である。
・PML-RARA融合遺伝子が陰性となった場合、地固療法として自家造血幹細胞移植が考慮される
持続的に陽性例、非寛解例ではallo-HSCTが適応となる。
・移植非適応例では亜砒酸（ATO）の継続やゲムツズマブ オゾガマイシン（GO）が考慮される。
（GOは抗CD33抗体に抗がん剤のカリケアマイシンを結合させたものである。またAPLはAMLの中でとりわけCD33の発現が高い。）
2016年09月14日
急性骨髄性白血病の知識整理：診断
・急性白血病の診断は臨床像、骨髄穿刺による塗抹標本・細胞表面抗原検査・遺伝子検査などを総合してFAB/WHO分類によりなされる。
・染色体核型は予後と関連することが報告されている。
European LeukemiaNetより遺伝子変異を取り入れた予後分類が報告されている。
○良好群
t(8;21)(q22;q22);RUNX1-RUNX1T1
inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11
正常核型でNPM1変異陽性かつFLT3-ITD変異陰性
正常核型でCEBPA変異陽性
○中間群-I
正常核型でNPM1変異陽性かつFLT3-ITD変異陽性
正常核型でNPM1変異陰性かつFLT3-ITD変異陽性
正常核型でNPM1変異陰性かつFLT3-ITD変異陰性性
○中間群-II
t(9;11)(p22;q23;MLLT3-MLL)
予後良好群・不良群に分類されない染色体異常
○不良群
inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2);RPN-EVI1
t(6;9)(p23;q34);DEK-NUP214
t(v;11)(v;q23);MLL rearrangement
-5 or del(5q); -7 ; abnl(17);複雑核型
また、診断に必要な検査
骨髄穿刺・生検、MPO染色、エステラーゼ二重染色、PAS染色
フローサイトメトリーによる表面抗原検査、染色体分染法/FISH法による染色体分析、遺伝子変異検索
・骨髄系マーカー；MPO,CD13,CD33
・単球系マーカー；CD14,CD15
・赤芽球系マーカー；glycophorin A
・巨核球系マーカー；CD41,CD42,CD61
・リンパ球系マーカー；CD3,CD19,CD79a など
・染色体核型は予後と関連することが報告されている。
European LeukemiaNetより遺伝子変異を取り入れた予後分類が報告されている。
○良好群
t(8;21)(q22;q22);RUNX1-RUNX1T1
inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11
正常核型でNPM1変異陽性かつFLT3-ITD変異陰性
正常核型でCEBPA変異陽性
○中間群-I
正常核型でNPM1変異陽性かつFLT3-ITD変異陽性
正常核型でNPM1変異陰性かつFLT3-ITD変異陽性
正常核型でNPM1変異陰性かつFLT3-ITD変異陰性性
○中間群-II
t(9;11)(p22;q23;MLLT3-MLL)
予後良好群・不良群に分類されない染色体異常
○不良群
inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2);RPN-EVI1
t(6;9)(p23;q34);DEK-NUP214
t(v;11)(v;q23);MLL rearrangement
-5 or del(5q); -7 ; abnl(17);複雑核型
また、診断に必要な検査
骨髄穿刺・生検、MPO染色、エステラーゼ二重染色、PAS染色
フローサイトメトリーによる表面抗原検査、染色体分染法/FISH法による染色体分析、遺伝子変異検索
・骨髄系マーカー；MPO,CD13,CD33
・単球系マーカー；CD14,CD15
・赤芽球系マーカー；glycophorin A
・巨核球系マーカー；CD41,CD42,CD61
・リンパ球系マーカー；CD3,CD19,CD79a など