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エピジェネティック(epigenetic)情報って何?

 ヒトゲノムの基礎知識

真核細胞のDNAは、細胞内で核膜におおわれて存在し、
ヒトのDNA(ヒトゲノム)は30億塩基対(30億b.p.)からなる。
また、ヒトゲノム中には約2万2000個の遺伝子が存在する。

DNAはヒストンタンパク質などの塩基性タンパク質に巻き付いて
ヌクレオソームという単位で存在し、ヌクレオソームが数珠状につながったものがクロマチン(染色質)となり
また分裂期には染色体(クロモソーム、chromosome)として観察される。
※-omeは集合の意

クロマチンは
・凝集状態で存在するヘテロクロマチン(=隙間がなく、遺伝子の転写活性が低い)と
・分散状態で存在するユークロマチン(=隙間があり、遺伝子の転写活性が高い)が
存在する。

■ヒストンタンパク質は、塩基性アミノ酸のリジンやアルギニンが多く含まれており、
細胞内で正電荷(+)を帯びている。一方、DNAは、リン酸が含まれており、負電荷(−)を帯びているため、
親和性が高く、ヒストンタンパク質にDNAが隙間なく巻き付いている。

■ヒストンタンパク質にアセチル化が起こると、以下のような反応が起こり、正電荷が消失するため、
 ヒストンタンパク質とDNAの親和性が低くなり、隙間ができ、ユークロマチンとなり、転写活性が上昇する。

ヒストンのアセチル化.png
ヒトの体細胞は2倍体細胞であり、その細胞内のDNAとしては
父親由来の23本の染色体+母親由来の23本の染色体
⇒体細胞には合計46本の染色体として存在しており、その情報はどの組織、どの細胞でも共有である。

しかし、細胞内のDNAは共通の配列であるのに対して組織は全く異なる性質を持つ。
(肝細胞は、アルブミンを合成し、膵臓ランゲルハンス島B細胞はインスリンを合成し、赤血球の前駆体はヘモグロビンを合成するetc)

※一方で解糖系の酵素などどの細胞でも共通して発現する酵素も存在し、ハウスキーピング遺伝子という

これは一体なぜだろうか?

 エピジェネティック情報

脊椎動物ではDNAのメチル化によって遺伝子発現が抑制され、遺伝子は休止状態となる。

メチル基の5'側からシトシンとグアニンの順に並んだ2塩基配列(CpG)におけるシトシンの5位炭素原子に
付加される。

細胞分裂の際にDNAが複製されても安定的にメチル化は維持される
DNAの塩基配列自体には変化が起こっていないが、遺伝子発現(ON/OFF)が変化する。

このような現象をエピジェネティック(epigenesis:(後成説) + genetics(遺伝学) を組み合わせた造語)な変化という。
DNAのメチル化は、個体の発生や細胞の分化に密接に関与する。

 ヒストンのメチル化

さらにヒストンタンパク質でもDNAが巻き付いているタンパク質をコアヒストンと呼び、
H2A、H2B、H3、H4がそれぞれ2分子含まれる8量体構造のタンパク質である。

コアヒストンのコア領域から飛び出しているしっぽのような部分(ヒストンテール)に存在するアミノ酸が
メチル化をされることでも遺伝子の発現が制御(活性化または抑制)される。

具体的には、H3のN末端から4番目のリジンのジメチル化(H3K4me2と表記する、Kはリジン、meはメチル化を意味する)は遺伝子発現が抑制される。
また、H3の9番目のリジンのジメチル化およびH3の27番目のトリメチル化は発現が活性化する。

このようなエピジェネティック情報によって
肝細胞は分裂後も肝細胞であることを忘れずにいて、
皮膚の細胞も分裂後も皮膚の細胞として各細胞に必要な遺伝子を発現させているわけである。




胆汁酸の腸肝循環を理解しよう

胆汁酸の動きは特徴的で、臨床上も国家試験上も重要になります。

イラストで理解しましょう☆
胆汁酸の腸管循環2.png

特に、胆汁酸の分泌部位が十二指腸であり、
再吸収部位が回腸であることの区別が重要です。

また、分泌された胆汁酸の90%以上が回腸から門脈へ再吸収され、肝臓に戻り、
再び胆汁の成分として再利用され、これを胆汁酸の腸肝循環といいます。

ウルソデオキシコール酸(ウルソ)などの医薬品も
腸肝循環されることが有名です☆




特殊細菌(マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア)の特徴と覚えるべきポイント

今回は、一般的な細菌とは性質が異なる
特殊細菌(マイコプラズマ、リケッチア、クラミジアなど)の特徴と覚えるべきポイントを確認しましょう。覚えやす覚え方も紹介します!
(それぞれの特徴の違いを覚えるのが重要です)


@ マイコプラズマ

マイコプラズマは、人工培地で培養できる最小の細菌である。細胞壁をもたないため、細胞壁合成阻害薬は無効であり、多形性を示す。また、細菌としては珍しく細胞膜にステロール(コレステロール)を有する。肺炎マイコプラズマは、肺炎の原因となる。
※マイコプラズマの大きさは200nm〜300nmであり、大腸菌の大きさの1/5以下である
※マイコプラズマの培養はPPLO培地が用いられる
※培養には長期間を有し、結果が得られるまで3〜5週間かかる


A リケッチア

リケッチアは、人工培地で増殖できない偏性細胞寄生性細菌である。エネルギー産生系は存在する。感染の伝搬に節足動物(ダニ、ノミ、シラミ)の媒介が必要である。発疹チフス、日本紅斑熱、ツツガムシ病、Q熱などの原因となる。
※リ「ケッチ」アATP産生系を有するが、「ケチ」だから、自らのATPは利用せず、宿主のエネルギー産生系を利用する
(自分で稼いだお金は使わずに、宿主に依存して生活する)と覚える



B クラミジア

クラミジアは、人工培地で増殖できない偏性細胞寄生性細菌である。エネルギー産生系が存在せず、ATP産生を宿主細胞に依存している。また、細胞壁にはN-アセチルムラミン酸をもたない。感染後、宿主細胞のオートファゴソーム内で増殖し、封入体を形成する。トラコーマクラミジア、オウム病クラミドフィラ、肺炎クラミジアなどの原因となる。
※「クラ」ミジアは、宿主にベタぼれで「クラクラ〜」っとなっており、「もう私は貴方なしでは何もできない(ATP産生はできない)わ」と覚える


C 梅毒トレポネーマ

グラム陰性の微好気性菌、スピロヘータの一種で、細長いらせん状の構造をもつ。性感染症である梅毒の原因となる。血液平板培地で培養できず、通常、培養はウサギの精巣内接種により行われる。
※性行為感染症としてだけでなく、母子感染(経胎盤感染)による先天梅毒もある
※治療にはペニシリン系抗菌薬(ペニシリンGカリウム®や、バイシリンG®)が第一選択薬となる
※ペニシリンアレルギーの場合は、マクロライド系やテトラサイクリン系抗生物質を検討する
※梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)は、生体外では容易に死滅するため、性交などの直接接触でしか感染しない



C型肝炎ウイルス(HCV)のポイントを覚えよう!

☆C型肝炎ウイルスについて、学習しましょう☆

■基本的な知識■
 ・患者数は肝炎症状のないキャリア(持続感染者)を含めると150万〜200万人いると推測されている
 ・C型肝炎ウイルス(HCV)の血液 ・ 体液感染により生じる。
 ・HCVに対する中和抗体が産生されないため慢性化率が高く、肝硬変や肝がんへ移行しやすい
  (肝硬変・肝がんの患者さんの70%はC型肝炎ウイルスに感染)

■ C型肝炎ウイルス(Hepatitis C virus、HCV)
 ・ 科名: フラビウイルス
 ・ 一本鎖プラス鎖RNAウイルス
 ・大きさは55-65nm
 ・ゲノムはオーペンリーディングフレーム(ORF)領域で、約9600塩基(全体では10-11kb)
 ※ORF・・・実際にタンパク質に翻訳される領域

C型肝炎.png

 ・ 構造タンパク質⇒宿主由来のペプチダーゼでプロセシング(分解)を受けて生じる
→ C(コアタンパク質)、E1、E2(エンベロープタンパク質)

 ・ 非構造タンパク質(Non Structural protein)・・・ウイルス由来のプロテアーゼでプロセシング(分解)を受けて生じる
NS3/4A<セリンプロテアーゼ>・・・NS5Bの生成に関与
NS5A・・・酵素活性はないが、ウイルスの複製・粒子形成に関与
NS5B<RNA依存性RNAポリメラーゼ>・・・ウイルスRNAの複製に関与

■臨床検査■
 ・ AST、ALT軽度上昇
 ・ 抗HCV抗体 : HCV感染の有無を確認できる。中和活性はない。
 ・ HCV-RNA : HCV感染の有無を確認できる。HCVのウイルス量を確認でき、治療効果の判定に用いられる。
 ※HCV-RNA陽性でALT値が6ヶ月以上高値を示す場合に慢性C型肝炎と診断

■HCVの分類■
◯ジェノタイプ◯:RNAの塩基配列の違い 
※HCVは核酸配列の相同性から6つのグループ(HCV type 1〜6)に分けられていますが、日本においては以下のような割合で報告されている

 1a(頻度まれ)
 1b(約70%)
 2a(約20%)
 2b(約10%)

◯セログループ◯:産生する抗原の違い
作られる蛋白質も異なり、それに対する抗体の違いから分別する方法がセロタイプ
⇒臨床現場では、ジェノタイプ検査は保険が効かないため、セロタイプ(セログループ)検査を行うのが一般的です
 1型(ジェノタイプの1aと1bが該当する)⇒第一選択薬はソホスブビル・レジパスビル合剤(ハーボニー)
 2型(ジェノタイプの2aと2bが該当する)⇒第一選択薬はソホスブビル・リバビリン併用療法

■治療薬■
 @NS3/4Aセリンプロテアーゼ阻害薬(〜プレビル・・・テラプレビル(発売中止)、シメプレビルアスナプレビル
機序 : C型肝炎ウイルスの複製に必須の酵素であるNS3/4Aセリンプロテアーゼを選択的に阻害

 ANS5A 阻害薬(〜スビル・・・ダクラタスビルレジパスビルオムビタスビル
機序 : C型肝炎ウイルスのNS5A複製複合体の選択的に阻害

 BNS5B阻害薬(〜ブビル・・・ソホスブビル
機序 : 肝細胞内で活性代謝物である三リン酸化体に変換され、HCV非構造タンパク質5B(NS5B)RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する

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最近は、治療薬が進化してインターフェロンフリーでの治療が一般的になってきましたね!!
数が増えて複雑に感じますが、新しい治療薬もしっかりと覚えておきたいですね




   
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