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アスピリン喘息と咳喘息


気管支喘息の亜型として有名なものには2つありまして
1)アスピリン(NSAIDs)喘息

2)咳喘息(cough variant asthma: CVA)
です。

それぞれの特徴について簡単に説明します。

アスピリン喘息

・アスピリンを含む,アスピリン様の薬効を持つ塩基性以外の酸性非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の内服や注射,坐剤(一般的に使用されている解熱剤はアセトアミノフェンを除きこれの場合がほとんど)の使用によって喘息発作を引き起こす病態(直後から1時間程度までの間)

・ときに意識障害を伴うほどの大発作となり死亡例もあるため,NSAIDsを投与する際には,
喘息の既往歴の確認は重要事項えある。

・前駆症状として,鼻汁・鼻閉を生じることが多く,顔面紅潮や眼結膜充血,消化器症状(腹痛・下痢など)を伴うこともある。

・喘息罹患後にアスピリン喘息を発症し,成人(喘息患者)の1割にみられ,小児に発症することは稀でる。

・重症難治例が多く,慢性鼻炎,慢性副鼻腔炎,嗅覚低下,鼻茸を合併することが多い。

・アラキドン酸の代謝酵素のシクロオキシゲナーゼ1(COX1)の阻害作用が引き金となっている。

・喘息を惹起する最終メディエーターとしてはシステニルロイコトリエンのほかにマスト細胞由来の活性物質も関与している。

・アスピリン喘息とピリンアレルギーは別の問題であり,両者を混同することの内容に注意が必要である。


咳喘息(cough variant asthma: CVA)

咳喘息の概念は,1979年にCorraoらが,喘鳴や呼吸困難を伴わない慢性咳嗽を訴え,
呼吸機能は正常だが,気道過敏性は亢進し,気管支拡張薬で咳嗽が消失した症例を
喘息の亜型としてNew Engl J Medに報告したことに由来する。

臨床像としては
・咳嗽は,就寝時・深夜あるいは早朝に悪化しやすい。(→喘息と同様)

・上気道炎,冷気,運動,喫煙,雨天などが増悪因子となる。

・喀痰はあっても少量で,喘鳴はない。

・成人例では女性に多い。

・経過中,約30%が典型的な喘息へ移行する。

・治療は咳止めは効果が少なく,気管支拡張薬・吸入ステロイド薬といった
喘息に準じた治療を行えば治療反応性は良好である。


放射性同位元素に関する用語説明



放射性同位元素

原子番号が等しく,質量数の異なる原子を同位元素(isotope)あるいは同位体といい,
そのうち放射線を放出するものを放射性同位元素(radioisotope)という。
具体的な例としては,1H 2H 3H は互いに同位元素であり,このうち3H(トリチウム)は放射性同位元素である。


放射能と放射線の違い

原子核が崩壊して,他の原子核に変わる過程で放射線を出す性質を"放射能"という。
一方,"放射線"とは放射性同位元素の崩壊に伴って放出される粒子線あるいは電磁波のことで
粒子線としてα線,β線,中性子線があり,電磁波としてはγ線,X線がある。


α崩壊

α崩壊は,質量数の大きな(200以上)放射性核種に起こる現象で,エネルギー的に不安定な原子核が
α線(=運動しているヘリウム原子核)を放出して他の原子核に変わる過程のことである。


α線

α線の本質は,陽子2個・中性子2個からなるヘリウム原子核で,大きな電離作用を有する。
従って,α線を放出した親核は質量数が4,原子番号が2少ない原子核に変わる。
α線は大きな電荷を有するため,物質の貫通力は非常に弱く,ほぼ紙1枚で止まってしまう。


β崩壊とβ線

β崩壊には3種類のパターンがあり,β-崩壊,β+崩壊,軌道電子捕獲の3つである。
いずれのパターンでも質量数は変化しない。β線のスペクトルは連続となり,
β線の飛程はエネルギーによって異なるが,一般の空気中では数センチ〜数メートルである。
β線は密度の大きいアクリル板やアルミニウム板では数mmのもので止められる。


β-崩壊

陰電子崩壊とも呼ばれ,原子核内の中性子が陰電子(e-)と中性微子(反ニュートリノ),
そしてβ-粒子線を放出して,陽子に変わる現象である。


β+崩壊

陽電子崩壊とも呼ばれ,原子核内の陽子が,陽電子(e+)と中性微子(ニュートリノ),
そしてβ+粒子線を放出して,中性子に変わる現象である。


軌道電子捕獲

英語ではElectron CaptureといわれECと略す。
原子核内の陽子が軌道電子(主にK軌道)ほ捕獲して,中性子に変わる現象である。
この崩壊では,原子核から粒子線が放出されることはないが,捕獲された電子のいた
軌道を埋めるために外側の電子が落ち込んでくる。このときの位置エネルギーの差に
相当するエネルギーが電磁波(特性X線)のかたちで放出される。


ニュートリノ

電荷を持たない素粒子の1つで,中性微子とも呼ばれる。もともと,β崩壊の際に,
崩壊前と崩壊後のエネルギー収支のバランスが合わないことから
「未知の中性の粒子が放出されていて,エネルギーを持ち出しているのではないか」
という仮説から発見に至った粒子である。


γ線

核崩壊が起きた際に生成した娘核の原子核はたいていの場合,エネルギー準位の高い
励起状態にある。これが基底状態に移行するとき,余分なエネルギーを電磁波として放出する。
これがγ線である。すなわち,α崩壊やβ崩壊では,多くの場合γ線の放出を伴う
γ線のエネルギーは原子核によって決まった値の線スペクトルをとる。


γ線とX線の違い

γ線もX線も粒子波ではなく,電磁波の一種であり,その波長も区別はない。
何が異なるかというと「原子核内から放出される電磁波をγ線,原子核外から放出されるものをX線」
として区分しているのである。


核異性体転移

娘核が励起状態となっている時間は極めて短いが,稀に観測しうるほどの寿命も持つとき,
他のエネルギー状態のものと区別して核異性体(nuclear-isomer)という。
核異性体のうち,エネルギー準位の高い方に質量数を表す数字のあとにmと付けて表す。
この崩壊形式を核異性体転移という。
核異性体転移によるγ線の放出では,質量数・原子番号ともに変化は起きない。


内部転換と特性X線

励起状態の核が,基底状態に移行するときのエネルギー差をγ線として放出することなく,
軌道電子に与えることで,軌道電子を原子の外にはじき出す現象を内部転換という。
はじき出された電子は内部転換電子という。そして,空席となった軌道には,その外側の
電子が移動して補完する。この軌道転移のエネルギー差に相当するエネルギーは
電磁波として放出される。この電磁波のことを特性X線という。


崩壊図

放射性核種の崩壊の形式や,そのときのエネルギー準位などを
分かりやすく図示したものを崩壊図という。表現法にはルールがあり,
原子番号が増えれば右に,減れば左に,不変なら真下といった具合である。


光子

γ線およびX線は,質量も電荷ももたない波長の極短い電磁波で,そのエネルギー
E=hν で与えられる光子の流れとなる。光子は光と同じ速度で進行し,
光子が物質中を透過する起こる現象が3つに分けられている。
それが光電効果コンプトン効果電子対生成の3つであり,これらの現象が競合的に起こる。


光電効果

光電効果とは,光子が原子の軌道電子に衝突して,自らのエネルギーを全て電子に与え
エネルギーをもらった電子が,原子から飛び出す現象をいう。
この現象によって飛び出した電子を光電子といい,光電子増倍管などに応用されている。


コンプトン効果

コンプトン効果とは,比較的エネルギーの大きな光子が,原子の軌道電子にぶつかり,
軌道電子ははじき飛ばして,自らはエネルギーの低い光子(=波長の長いもの)になって
散乱する現象である。はじき出された電子はコンプトン電子と呼ばれる。


電子対生成

電子対生成とは,高エネルギーの光子(1.022MeV以上)が原子核の近傍を通過するときに,
陰電子と陽電子の対を生成し,光子は消滅する現象である。
電子1個の静止質量のエネルギーは0.511MeVであるので,つくり出された電子の運動エネルギーは
E+ + E- =hν − 1.022 MeV となる。
なお,陽電子は運動エネルギーを失うと陰電子と結合し,消滅γ線となる。
この消滅γ線は,ほぼ180度対向方向に放出される特徴があるため,PET装置に応用されている。

リパーゼ(lipase)の種類

リパーゼ とは,中性脂肪(=トリグリセリド,トリアシルグリセロール)を遊離脂肪酸FFAとグリセリン(あるいはモノグリセライド)に加水分解する酵素であり

一般にはリパーゼ=膵リパーゼとして膵液中に含まれる消化酵素として知られている。

医学的には,リパーゼはその臓器分布や基質特異性などの性質の違いにより4つに分類されており
以下の4つである。

1) 膵液中に含まれる膵リパーゼ
→一般的に測定される血清中のリパーゼであり,基準値は11〜53U/Lである。
特徴的なこととして、中性脂肪(トリアシルグリセロール)を2-モノアシルグリセロールと2分子の遊離脂肪酸へと分解することがあげられる。
リパーゼは急性膵炎,慢性膵炎ともに高値となり,アミラーゼよりも高値が持続する。また,リパーゼは耳下腺由来のアイソザイムがあるアミラーゼと比較して,膵特異性が高いことが特徴である。

2) 脂肪細胞に含まれるホルモン感受性リパーゼ
→アドレナリンなどのホルモンによって活性化され,脂肪細胞からエネルギーを取り出す働きを持つ。

3) 脂肪組織(正確には脂肪細胞外の血管内皮細胞の表面)に含まれるリポタンパクリパーゼ
→リポタンパクリパーゼ(LPL)は血管壁に存在していて,通常は血中には(−)だが,
  ヘパリンを静注することで血流中に遊離する性質があるため測定できる(=ヘパリン負荷試験

4) 肝臓に含まれる肝性リパーゼ
→肝臓でのリポ蛋白の代謝に関与している。

リパーゼの測定法は酵素法で ,「1,2-ジリノレオイルグリセロール」を基質として
β酸化系酵素を用いて反応させることで生じてくるNADHを測定する方法である。

なお,インスリンはリポ蛋白中のLPLを活性化させ,血漿中のTG分解を促進し,脂肪酸を遊離させるとともに,筋肉中のLPL活性を低下させる作用がある。なおかつインスリンは脂肪細胞内に存在するホルモン感受性リパーゼ活性を低下させる。

すなわち,血糖が上がりインスリンが分泌されると血糖が細胞に取り込まれるだけでなく,
この3つの作用が全て,血漿中のTGを分解して脂肪細胞内へ移行させ,
再びTGへと合成させる方向に働くため,肥満になりやすくなる。

逆に言えば,インスリン分泌不全のT型糖尿病の患者はこのメカニズムにより
脂肪細胞の合成が抑制され,痩せ型体質となるのである。

LAP(leucine aminopeptidase)とは

ロイシンアミノペプチダーゼ;LAP

「ペプチダーゼ」というようにペプチドを加水分解する酵素であるが

ペプチダーゼには内側から加水分解するタイプの"エンドペプチダーゼ"と

外側(末端)から加水分解するタイプの"エキソペプチダーゼ"とがある。

ロイシンアミノペプチダーゼは「アミノペプチダーゼ」であるので

N末端から1〜2個のアミノ酸を切り取っていくタイプのエキソペプチダーゼである。

つまり,LAPはペプチドのN末にロイシンがあるものに特異性が高いペプチダーゼであり

現在では基質特異性のことなる3種類のLAPがあることが知られている。

その3つは
1) 細胞質由来のLAP(別名 C-LAPまたはtrueLAP→※特にロイシンに特異性が高いため)
2) ミクロソーム由来のAA(アリルアミダーゼ)(別名 clinical LAP)
3) 胎盤由来のCAP(シスチニルアミノペプチダーゼ)(別名 PLAP)

ここで臨床的に重要なのはアリルアミダーゼAAである。
なぜなら,AAはγ-GTと同様に胆汁分泌側の膜に活性がある膜酵素であり
胆汁うっ滞,アルコール性肝障害,薬剤性肝障害で高くなる。
従って臨床では,通常この酵素をLAP活性として測定している。

(臨床的な)LAPの測定法は「L-ロイシル-4-ニトロアニリド」を基質として
AAとCAPと反応し,遊離してくる4-ニトロアニリンの黄色を直接測定する方法が用いられている。

生理的変動要因は妊娠である。
CAPは胎盤由来であるため,妊娠の20週以降漸増していき
100〜500U/Lを超えるまで上昇することもある。

CK(creatine kinase)とは

クレアチンキナーゼ ;CKとは

クレアチン+ATP←→
クレアチンリン酸(:ATPの持つ高エネルギーリン酸結合を筋肉内で貯蔵する役割)+ADP

の反応を触媒する酵素で,臨床的には骨格筋・心筋が障害を受けた際に流出する逸脱酵素として重要である。

CKは2つのサブユニットからなる二量体構造で,サブユニットにはB(脳)型とM(筋)型がある。

したがってCKにはCK-MM,CK-MB(→心筋梗塞の診断的意義が高い),CK-BBの3タイプがある。

(ミトコンドリアにも別のタイプのCKがあり,ミトコンドリアCKといわれ,重症な悪性腫瘍などの患者血清においてまれに検出される。)

CKは不安定な酵素の1つで,4℃保存で4〜7時間で酸化により失活するため

保存にはSH保護剤の添加が必要である。

CKはシステイン,グルタチオン,メルカプトエタノール,アセチルシステインとったSH保護剤を加えることで,安定化・活性化する。

凍結乾燥品の管理血清を使用している場合は,溶解後のCK安定性(直線域の監視)に注意する。

CKはMg2+が活性化因子であるため,EDTA採血・クエン酸採血による検体は不適である。

クレアチンキナーゼ活性の変動因子
  活性化剤:Mg2+,Ca2+,Mn2+,SH保護剤
  阻害剤:キレート剤,塩化物イオンCl-,リン酸

クレアチンキナーゼの測定法はRosalki法が最も信頼できる方法で

その原理はクレアチンリン酸を基質としてCKを反応させ,ATPを生成させた後

このATPをグルコースとヘキソキナーゼによってグルコース-6-リン酸とし

さらにNADP+とG-6-PDを用いてNADPHを生成させ,NADPHの吸光度増加をみるものである。

Rosalki法のポイントして
・アデニレートキナーゼ活性を阻止するためAMPを添加すること
・赤血球あるいは筋由来のアデニレートキナーゼを低濃度で阻害するジアデノシン-5-リン酸を併用すると望ましいということを知っておくとよい。

AMY(amylase)とは

アミラーゼ は,ジアスターゼとも呼ばれ

膵液や唾液に含まれる消化酵素である。

グリコシド結合を加水分解する働きをもつため,デンプン・アミロース・アミロペクチンなどを

グルコース・マルトース・オリゴ糖などに変換する。

ヒトには1,4-α-グリコシド結合を内部から加水分解するα-アミラーゼのみが存在する。

アミラーゼのアイソザイムは膵型であるP型と,唾液腺型のS型がある。

アミラーゼは,比較的小さいタンパク質であるアルブミン(分子量:66000)よりも分子量が小さく(分子量:約54000〜62000),正常尿中にも存在する。

アミラーゼは,Ca2+を含有金属として含み,Cl-などで活性される。

そのため,
EDTAなどのキレート剤入りの検体であったり2価の重金属イオンの存在下ではアミラーゼ活性は低値となる。

アミラーゼの測定法は合成基質を用いる方法が普及しており

この方法は,オリゴ糖を基質とする方法
(オリゴ糖を基質としてアミラーゼを作用させて加水分解された生成物にさらにα-グルコシダーゼを用いてグルコースまで導き,グルコースの呈色系;すなわちヘキソキナーゼを用いてNADH測定系またはH2O2測定系にて定量する方法)と違い,内因性のグルコースの影響を受けないメリットがある。

合成発色基質はオリゴ糖(G5やG7)に4-NP(4-ニトロフェノール;pNPとも)やCNPを結合させたものにアミラーゼを反応後,α-グルコシダーゼを作用させ遊離してくるpNPを比色定量する系が普及している。

JSCC勧告法としては「Et-G7-PNP」を用いる方法が採用されている。

測定時には唾液の飛沫混入を避ける事がもっとも重要である。

唾液および膵液中には血清の1000倍以上のレベルでアミラーゼ活性があるためである。

なお,アミラーゼ自体は非常に安定で4℃保存でも数ヶ月安定である。

臨床的意義としては,唾液腺炎や膵炎時に逸脱酵素として上昇し

アミラーゼは半減期短いため,膵臓系疾患の経過観察に◎である。

急性膵炎では↑↑で,唾液腺炎・肝胆道系疾患で↑,慢性膵炎では↓となる。術後にアミラーゼ高値になることが多く

術後高アミラーゼ血症といい,S型が上昇することが多い。

悪性腫瘍ではアミラーゼ産生性のものがあり,その場合はすべてS型のアミラーゼであることも特徴的である。

また,無症候性のアミラーゼ血症として有名なのがマクロアミラーゼ血症である。

これはアミラーゼと免疫グロブリンが複合体を形成し,血清アミラーゼを測定すると高値になるもので,臓器障害を意味しない。

尿中に排泄されないため血中AMY↑↑,尿中(−)となることが特徴である。

アミラーゼのアイソザイム検査とマクロアミラーゼ血症の検出にはセルロースアセテート膜電気泳動法が用いられている。

ChE(cholinesterase)とは

コリンエステラーゼ は,コリンエステルを加水分解して,コリンと有機酸にする酵素であり

コリンエステラーゼはアセリルコリンのような短鎖のものだけでなく,

ブチルコリンといった比較的長鎖の脂肪酸のコリンエステルも分解できる非特異的酵素である。

臨床検査でたんに"コリンエステラーゼ"といったら通常は

この非特異的コリンエステラーゼ(偽性コリンエステラーゼ)である。

偽性コリンエステラーゼの生理的意義は不明であるが,肝臓で合成されるため,肝障害時などの肝機能の検査として用いられる。

一方,神経組織に存在するアセチルコリンエステラーゼ(真性エステラーゼ)

アセチルコリンだけを基質とする酵素で,神経伝達物質のコントロールの働きを持つ。

パラチオン,サリンといった有機リン中毒時

コリンエステラーゼ,アセチルコリンエステラーゼともに不可逆的に阻害(アセチルコリンエステラーゼの活性中心であるセリン残基と化学結合することによる)されて活性は著しく低下する。

解毒剤は2-PAM(プラリドキシムヨウ化メチル)で,コリンエステラーゼと有機リン化合物を

引き離すことができる。

分析法は,アセチルコリンを基質として,遊離してくる酢酸によるpH低下

pH指示薬で測定する方法が用いられていたが,現在の勧告法は

4-ヒドロキシベンゾイルコリン」を基質としてNADPHの吸光度が減少する反応を用いて測定している。

アセチルコリンエステラーゼはNaClに活性化され,カフェインによって阻害される

偽性コリンエステラーゼにはその特徴はみられない。

NaFが添加されている採血管による検体はコリンエステラーゼ測定には不適である。

コリンエステラーゼ異常低値をきたす場合,遺伝性の異常症と欠損症の可能性もある。

生理的変動要因としては年齢・成人女性の性周期・妊娠が挙げられる。 

γ-GT(γ-glutamyltransferase)とは

γ-GT は,アミノ酸トランスフェラーゼの1つで

グルタミン酸γ-カルボキシル基を他のアミノ酸に転移させる働きがあり

生体内ではグルタチオン(γ-グルタミルシスチニルグリシン)の代謝・輸送に関与していると考えられています。

人では腎臓に最も多く存在しているが,血清中のγ-GTは

ほとんど肝臓に由来
している。(尿中のγ-GTは腎臓由来)

γ-GTは細胆管に結合している膜酵素であるため,ミクロソーム分画に存在する。

臨床的にはアルコール摂取に鋭敏に反応するため,

アルコール性肝障害の有用な指標になるほか,胆管閉塞・肝炎・肝硬変・薬物中毒などでも上昇する。

基準値は50(女性は30)U/L以下で,50U/L以上では肝臓にダメージ有りと判断する。

性差の原因は,アルコール摂取量と関係があると考えられている。

測定法として,
日本臨床化学会は「L-γ-グルタミル-3-カルボキシ-4-ニトロアニリド」を基質として

測定する方法を勧告している。

バイエル社のエバミールについて



成分名はロルメタゼパム。ロラメットという商品も同じです。
エバミールちゃんは意外にもベンゾジアゼピンの中でも優秀な子だったりします。

以下,その理由です。

エバミール錠1.0 は米国ワイス社(現ファイザー社)で合成され
たベンゾジアゼピン系睡眠薬であり、強い鎮静作用、抗不安作用、
睡眠増強作用および抗けいれん作用と比較的弱い
筋弛緩作用を示し、約10 時間の消失半減期を有する。


本剤は、1975 年にドイツ連邦共和国においてシエーリングAG
(現バイエル・シエーリング・ファーマ社)とワイス社との共同開発が開始され、
各種臨床試験を経て、1980 年に承認された。
本邦においては、1980 年より前臨床試験を、1981 年より臨床試
験を開始した。その結果、本剤の睡眠導入剤としての有効性と安全性が認められ、
1990 年に承認を得て発売に至った。

(1) 健常者を対照とした第T相試験の終夜睡眠ポリグラフィーによ
る各睡眠段階を科学的に検討した結果、本剤はレム睡眠、
ノンレム睡眠への影響が少なく生理的に自然な睡眠パターンを
導入した。


(2) 不眠症患者を対象とした精神科、神経科、心療内科・内科領域
の第V相二重盲検試験の結果、本剤は従来使用されている製剤
と同様、優れた睡眠改善効果が認められた。また、本剤は各種
不眠症(入眠障害、熟眠障害、中途・早朝覚醒)に対しも有効
性が認められた。
国内で実施された不眠症患者を対象とした
本剤の臨床試験(990 例)の改善率は83%であった。(やや改善
を含む)

(3) 本剤は製剤学的特性としてω1受容体への選択性が高く、
筋弛緩作用が弱い。
(ラット、マウス)

(4) 本剤は肝の代謝過程においてグルクロン抱合化が行われ、肝
薬物代謝酵素による代謝を受けないベンゾジアゼピン系睡眠剤である。

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ぱっと見,弱点が見当たりませんね(^^;)

ω1受容体への選択性が高い,ってことは筋弛緩作用が弱いので
高齢者にとっては,夜間の排尿時などにフラつき・転倒のリスクが少ないってことで
マイスリーやアモバン,ルネスタがω1受容体への選択性が高いことで有名ですが

エバミールなんですね!

個人的には,寝起きが弱いタイプなので
半減期が10時間よりもう少し短かったら最高だのですが,
まぁ,今のままの性質でも十分優良な薬ですね。

といっても処方するお医者は少ないのかな?
どちらかと言えばマイナーなほうでしょうか?

あと,ハルシオンやロヒプノールやベゲタミンが好きな人は
物足りないでしょうね汗


   
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