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インクレチン関連薬(DPP-4阻害剤,GLP-1受動態作動薬)


2011年11月現在,本邦で販売されているインクレチン関連薬は次の通りである。

1.DPP-4阻害剤

・シタグリプチン(ジャヌビア,グラクティブ)
・ビルダグリプチン(エクア)
・アログリプチン(ネシーナ)
・リナグリプチン(トラゼンタ)

2.GLP-1受容体作動薬(ヒトGLP-1アナログ製剤)

・リラグルチド(ビクトーザ皮下注)
・エキセナチド(バイエッタ皮下注)

これらはインクレチン関連薬と総称される。

インクレチンとは食事摂取に伴い
小腸からである消化管ホルモンでGIPとGLP-1が知られている。

GLP-1(Glucagon-like peptide 1)は,小腸に存在するL細胞から分泌される
インクレチンホルモンであり

GLP-1は

@インスリン分泌促進
Aグルカゴン分泌抑制
B胃内容排出の遅延
C満腹感の刺激
D動物モデルではβ細胞量の維持・増加


といった作用を有する。

2型糖尿病では罹病期間が長くなるとβ細胞量,インスリン分泌量が減少し,
SU類の二次無効をきたす原因となる。
また,GLP-1によるインスリン分泌促進は血糖依存性であるため,
GLP-1を外因性に投与しても低血糖を引き起こすことはほぼない。

こういった特徴からGLP-1は糖尿病治療薬としての応用が期待されていた。
しかしながら,GLP-1を外因性に投与するとDipeptidyl peptidse W(DPP-4)による速やかに分解されてしまう。その半減期は約3分である。

そこで,GLP-1を糖尿病治療薬として応用すべく2つの方策がとられた。

1つはDPP-4により分解されにくいGLP-1アナログであり,
もう1つはDPP-4阻害薬である。

リラグルチドはGLP-1をアシル化することにより,アルブミンとの結合を促し,
DPP-4の分解を受けにくくしたGLP-1アナログである。半減期は13時間で,
1日1回の皮下注で効果を発現する。

エキセナチドは米国南西部に生息する大トカゲ(ヒーラモンスター)の唾液に含まれる
Exedin-4を人工的に合成したものである。GLP-1とのアミノ酸配列の相同性が大きい。

DPP-4阻害剤の最大のメリットは1日1回の経口投与でよいことと
膵β細胞のインスリン分泌カスケードを増幅させるのみであるため
血糖値が正常(BS<108mg/dL)の範囲であれば血糖降下作用は発現しないため
低血糖のリスクがSU剤に比べ少ないことである。

ピオグリタゾン塩酸塩(アクトス錠)の薬理作用


 ピオグリタゾンはチアゾリジンジオン誘導体であり,
骨格筋および肝臓におけるインスリンの作用を改善する。
骨格筋においてはインスリン刺激によるブドウ糖の取り込みを促進し,
また,肝臓からのブドウ糖放出を抑制する。

臨床的に観察されるチアゾリジンジオン誘導体による血糖コントロールの改善は

主に骨格筋におけるインスリン作用の改善による。


 チアゾリジンジオン誘導体によるインスリン作用の増強は脂肪細胞を介するものと考えられている。

チアゾリジンジオン誘導体は脂肪細胞の核内受容体型転写因子であるペルオキシソーム増殖薬応答性受容体(PPARγ)のリガンドとして働く。

PPARγはretinoid X receptorとヘテロダイマーを形成し,標的遺伝子に結合することにより,標的遺伝子の転写を促進する。

チアゾリジンジオン誘導体が脂肪細胞のPPARγに結合することにより,大型脂肪細胞のアポトーシスを誘導する

この結果,大型脂肪細胞は減少し小型脂肪細胞は増加することとなる。

脂肪細胞からは腫瘍壊死因子TNFα,レプチンといったサイトカインや遊離脂肪酸(Free Fatty Acid:FFA)が分泌されているが,大型脂肪細胞の減少と小型脂肪細胞の増加に伴いこれらの減少が認められる。
TNFαおよびFFAはインスリン抵抗性の原因物質と考えられている。

また小型脂肪細胞の増加に伴い
善玉サイトカインであるアディポネクチンの分泌も増加するため
インスリン抵抗性が改善すると考えられている。

実験動物と動物実験


実験動物と動物実験の違いとは

実験動物は「教育,試験研究,生物学的製剤の製造,その他の科学上の利益に供するため,合目的に繁殖した動物」と定義され,動物実験は「動物に何らかの実験処置を加えて,動物の反応を観察すること」と定義されている。

試験研究は,大学等で行われる学術研究(研究)と企業や試験機関等で行われる医薬品の安全性試験等(検定)に大別される。前者は多様な動物種あるいは系統を少数ずつ使用し,後者は少数の動物種あるいは系統を多数使用する傾向がある。

しかし,これらは科学的視点から狭義に定義したものであり,野生動物,産業用家畜等から科学上の利用に供するために転用される動物を含め,実験用動物(広義の実験動物)ということもある。

広義の実験動物にはヒトと同じ哺乳類に属する動物も多いが,トリ類,爬虫類,両生類,魚類さらに昆虫など,系統発生的にみて下等な動物まで含まれる。いずれも実験目的にあった有用で均一な特性を持つこと望ましい。野生動物や家畜は遺伝的な均等性などの点で実験動物より劣る点が多く,過去の病歴や年齢さえもわからないことがある。このため,一般的には狭義の実験動物を使用することが望まれる。


実験動物と実験用動物のまとめ

実験動物(狭義):研究,教育,試験,製造のため,合目的に飼い慣らされ,繁殖・生産される動物(例;マウス,ラット,モルモット,ウサギ)

家畜:社会的に有用であるため,飼い慣らされ,繁殖・生産される動物(例;イヌ,ネコ,ブタ,ヤギ,ヒツジ)

野生動物:自然界から捕獲した動物。人為的な繁殖・生産は行われていない(例;サル類,イモリ,爬虫類)

   
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