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インクレチン関連薬(DPP-4阻害剤,GLP-1受動態作動薬)


2011年11月現在,本邦で販売されているインクレチン関連薬は次の通りである。

1.DPP-4阻害剤

・シタグリプチン(ジャヌビア,グラクティブ)
・ビルダグリプチン(エクア)
・アログリプチン(ネシーナ)
・リナグリプチン(トラゼンタ)

2.GLP-1受容体作動薬(ヒトGLP-1アナログ製剤)

・リラグルチド(ビクトーザ皮下注)
・エキセナチド(バイエッタ皮下注)

これらはインクレチン関連薬と総称される。

インクレチンとは食事摂取に伴い
小腸からである消化管ホルモンでGIPとGLP-1が知られている。

GLP-1(Glucagon-like peptide 1)は,小腸に存在するL細胞から分泌される
インクレチンホルモンであり

GLP-1は

@インスリン分泌促進
Aグルカゴン分泌抑制
B胃内容排出の遅延
C満腹感の刺激
D動物モデルではβ細胞量の維持・増加


といった作用を有する。

2型糖尿病では罹病期間が長くなるとβ細胞量,インスリン分泌量が減少し,
SU類の二次無効をきたす原因となる。
また,GLP-1によるインスリン分泌促進は血糖依存性であるため,
GLP-1を外因性に投与しても低血糖を引き起こすことはほぼない。

こういった特徴からGLP-1は糖尿病治療薬としての応用が期待されていた。
しかしながら,GLP-1を外因性に投与するとDipeptidyl peptidse W(DPP-4)による速やかに分解されてしまう。その半減期は約3分である。

そこで,GLP-1を糖尿病治療薬として応用すべく2つの方策がとられた。

1つはDPP-4により分解されにくいGLP-1アナログであり,
もう1つはDPP-4阻害薬である。

リラグルチドはGLP-1をアシル化することにより,アルブミンとの結合を促し,
DPP-4の分解を受けにくくしたGLP-1アナログである。半減期は13時間で,
1日1回の皮下注で効果を発現する。

エキセナチドは米国南西部に生息する大トカゲ(ヒーラモンスター)の唾液に含まれる
Exedin-4を人工的に合成したものである。GLP-1とのアミノ酸配列の相同性が大きい。

DPP-4阻害剤の最大のメリットは1日1回の経口投与でよいことと
膵β細胞のインスリン分泌カスケードを増幅させるのみであるため
血糖値が正常(BS<108mg/dL)の範囲であれば血糖降下作用は発現しないため
低血糖のリスクがSU剤に比べ少ないことである。


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